L'allergie aux macrolides est extrêmement rare (0,4 à 2,5% des traitements). Les données de la littérature rapportent à peine 200 cas d'allergies aux macrolides ces 30 dernières années dont : la plupart à l'érythromycine (44%), suivis de la spiramycine (24%), et l'azithromycine (10%), la clarithromycine (10%). Quelques cas anecdotiques ont été rapportés avec les autres macrolides antibiotiques. Les manifestations cliniques sont de tous ordres : urticaire, choc anaphylactique , eczéma de contact , diverses éruptions maculo-papuleuses, hyperéosinophilie, vascularite, maladie sérique, néphropathie, hépatite. Les allergies aux macrolides ne semblent pas être des allergies de classe (seulement 5 cas de réactions croisées décrits dans la littérature entre érythromycine et spiramycine). Les conseils d'éviction pourraient donc se limiter à la seule molécule responsable ; cependant, la réintroduction d'autres macrolides doit être prudente, en milieu hospitalier. Un cas d'allergie croisée avec le macrolide non antibiotique tacrolimus est décrit (Riley. Bone Marrow Transplant 2000).